Cell Reports︱抑郁症精准治疗新突破：活体脑化学物质实时分析技术赋能，揭示CCR5驱动小胶质细胞免疫-代谢-表观遗传重编程的新机制

有关抑郁症发展机制的研究，南京医科大学基础医学院药理学系鲁明教授团队在国际权威期刊Cell Reports在线发表题为“CCR5 drives glucose metabolic reprogramming to control microglial synaptic pruning via histone lactylation in a mouse model of depression”的论文。研究发现，小胶质细胞CCR5在抑郁模型中显著升高，通过结合VHL稳定HIF-1α，驱动糖酵解代谢重编程和乳酸积累，并进一步促进组蛋白H4K12乳酰化（H4K12la），激活补体基因表达，诱导异常突触吞噬及抑郁样行为。进一步研究发现，阻断CCR5-乳酸-H4K12la信号轴能够恢复突触稳态并改善抑郁样行为，为抑郁症精准治疗提供了新的理论基础。

在本次研究中，MT200活体脑化学物质实时分析系统发挥了不可替代的关键性作用，为研究提供了实时数据支撑和核心证据链。其毫秒级时间分辨率、微米级空间精度、近无损检测等特性，更真实性地助力研究在活体层面实时捕捉到“CCR5驱动糖酵解-乳酸积累-组蛋白乳酸化这一完整的免疫-代谢-表观遗传信号轴的动态过程，而阻断CCR5-乳酸-H4K12la信号轴能够恢复突触稳态并改善抑郁样行为”，为抑郁症的精准干预提供了坚实的实验依据。

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通过目标区域乳酸浓度的在体、实时、动态监测，追踪CSDS应激后CCR5⁺/⁺小鼠海马乳酸水平显著持续升高，而CCR5⁻/⁻小鼠及微胶质细胞特异性敲减CCR5的小鼠则无此变化，直接验证CCR5驱动糖酵解代谢重编程、导致乳酸体内蓄积的分子通路。
验证代谢变化与表观遗传修饰之间的因果联系。通过乳酸浓度实时检测，精确对应乳酸浓度升高的时间窗口与后续H4K12la修饰增强的时序关系，发现乳酸作为信号分子驱动组蛋白H4K12位点乳酸化修饰（H4K12la）。在此基础上，进一步通过向CCR5⁻/⁻小鼠脑内直接注射外源乳酸，并同步利用该系统实时确认海马乳酸浓度的恢复，成功验证了外源乳酸足以“复刻”H4K12la升高、补体基因表达上调及抑郁样行为表型。这一从“代谢物动态变化”到“表观遗传修饰”再到“行为表型”的完整因果链验证，正是得益于该系统提供的精准、连续的代谢物浓度数据。
具体实验如下：

为了寻找驱动抑郁发生过程中小胶质细胞异常激活的关键分子，研究团队首先结合人外周血单细胞RNA测序、CSDS小鼠模型以及组织学分析开展系统筛选。结果发现，CCR5在抑郁患者及抑郁模型小鼠小胶质细胞中均显著升高，且主要定位于海马活化小胶质细胞，提示小胶质细胞CCR5可能参与抑郁发生发展的关键病理过程。

图1：CCR5在抑郁患者及抑郁模型小鼠海马小胶质细胞中显著升高。

进一步研究发现，小胶质细胞特异性敲减CCR5能够显著改善抑郁样行为，并抑制小胶质细胞活化及异常突触吞噬，提示CCR5是调控小胶质细胞病理功能的重要分子。

图2：CCR5缺失改善抑郁样行为并抑制小胶质细胞异常突触修剪。

为了进一步解析CCR5发挥作用的分子机制，研究团队发现，CCR5能够直接结合VHL，阻止VHL介导的HIF-1α降解，从而稳定HIF-1α蛋白并促进糖酵解代谢重编程。糖酵解增强导致乳酸大量积累，为后续乳酰化修饰提供底物。

图3：CCR5结合VHL稳定HIF-1α并促进糖酵解，图D是运用活体脑化学物质实时分析系统检测的乳酸浓度实时变化。

通过乳酸浓度实时变化，进一步机制研究发现，糖酵解产生的大量乳酸促进小胶质细胞组蛋白H4K12乳酰化（H4K12la）水平升高。CUT&Tag分析显示，H4K12la主要富集于补体基因（C1q、C3）启动子区域，从而促进补体表达，最终驱动小胶质细胞异常吞噬突触，导致突触传递障碍。此外，抑制糖酵解能够逆转上述病理改变，而外源乳酸则可重新诱导该过程，进一步证明乳酸-H4K12la信号轴在其中发挥关键作用。

图4：CCR5通过乳酸-H4K12la促进补体表达及异常突触修剪，在此研究环节中，乳酸的实时变化检测起到了关键性作用。

综合以上结果，提出新的作用模型：

正常情况下，小胶质细胞维持能量代谢稳态及突触更新；抑郁状态下，CCR5异常激活，通过结合VHL稳定HIF-1α，驱动糖酵解及乳酸积累，进一步诱导H4K12la富集于补体基因启动子区域，促进补体表达并增强小胶质细胞对突触的吞噬，最终导致突触丢失及抑郁样行为。阻断CCR5-糖酵解-乳酸-H4K12la信号轴可有效恢复突触稳态并改善行为异常。

图5：假说机制图。

本研究首次揭示了CCR5驱动小胶质细胞免疫-代谢-表观遗传重编程的新机制，阐明CCR5通过结合VHL稳定HIF-1α，促进糖酵解及乳酸积累，触发H4K12la乳酸化，激活补体基因表达，最终驱动异常突触修剪及抑郁样行为。研究进一步证明，干预CCR5-糖酵解-乳酸-H4K12la信号轴能够有效恢复突触稳态并改善行为学异常，为抑郁症精准干预提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00827-2

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